La regolazione omeostatica del ferro

Il caso della regolazione omeostatica del ferro nell’organismo è un tipico esempio del fatto che nella descrizione dei sistemi biologici non si può discutere unicamente di geni o solo di proteine, ma si devono includere anche i metalli. Geni, Proteine e Metalli sono tre mondi interdipendenti.

Nel nostro organismo esiste un trasportatore specifico del ferro che si chiama Transferrina e abbiamo nello stesso tempo un sistema di deposito del ferro rappresentato dalla Ferritina. Transferrina e Ferritina sono proteine molto differenti  ed i sistemi a cui danno vita sono anch’essi differenti. La quantità di ferro in una Ferritina è “industriale” [4500 atomi di ferro(III) per unità proteica] mentre la quantità di ferro(III) in una Transferrina è stechiometrica.

 

La cellula, che ha bisogno di ferro quanto basta per la propria sopravvivenza (il ferro è necessario per il funzionamento di molti enzimi, ma la gestione scriteriata di ferro è causa di reazioni redox incontrollate e quindi aumento della produzione radicali liberi causa di stress ossidativo), possiede sulla sua superficie di membrana un recettore per la Transferrina. Una volta che la Transferrina lega il ferro viene accolta in membrana, viene inglobata e a questo punto punto lo ione metallico viene rilasciato grazie ad una condizione di riduzione del pH intravescicolare, per mezzo del quale, si ha anche la consegna del ferro alla proteina deposito, la Ferritina. Questo è un processo ciclico. Però in alcuni momenti avremo bisogno di più ferro e quindi è necessario che il ferro venga rilasciato dal suo deposito. In altri momenti abbiamo bisogno di meno ferro e quindi è indispensabile che la Ferritina sia espressa.

 

Come avviene questo processo? La regolazione, sia della Ferritina che della Transferrina, avviene alternativamente in senso stabilizzante e in senso destabilizzante: se la Ferritina è stabilizzata, la Transferrina è destabilizzata, e viceversa, se la Ferritina è destabilizzata, la Transferrina è stabilizzata. Questa regolazione, che qui trovate ben illustrata, è effettuata a livello post-trascrizionale e traduzionale mediante una proteina che lega ferro, una Iron-Responsive Element Binding Protein (IRE-BP). Questa proteina, attraverso la formazione di complessi ternari con il ferro e l’mRNA, attiva o blocca l’espressione della Ferritina o del recettore della Transferrina, a seconda del livello di ferro.
La IRE-BP, in particolare la IRP-1 (IRP sta per Iron Regulatory Protein) lega gli mRNA solo se esiste come apoenzima, in assenza cioè di ferro; in questo stato, IRP-1 lavora come RNA-binding protein. Se invece è presente ferro, IRP-1 lavora come Aconitasi citosolica, in cui lo ione metallico è presente come cluster con lo zolfo, [4Fe-4S], e agisce non solo da semplice trasportatore di elettroni, ma è anche coinvolto direttamente nella catalisi enzimatica (l’Aconitasi è l’enzima mitocondriale che nel corso del ciclo di Krebs converte il citrato in isocitrato).

800px-Iron-sulfur-cluster_in_ACO_7ACN

Cluster (4Fe-4S) dell’enzima Aconitasi

L’mRNA della Ferritina è poco tradotto se i livelli cellulari di ferro sono bassi. Se invece i livelli cellulari di ferro sono alti, la traduzione dell’mRNA della Ferritina incrementa drammaticamente. Di contro, l’mRNA per il recettore della transferrina è instabile in condizioni di elevati livelli di ferro intracellulari, mentre diventa più stabile in condizioni di bassi livelli.

 

Per esercitare il controllo sull’espressione genica, IRP-1 interviene su due zone non codificanti dei due mRNA (Ft-mRNA = Ferritin mRNA e TfR-mRNA = Transferrin Receptor mRNA), in corrispondenza delle sequenze IRE, sequenze che contengono strutture ad ansa e stelo e che legano IRP-1, la cui affinità per l’mRNA è controllata dal ferro. Un IRE si trova all’estremità 5’ dell’mRNA della Ferritina, mentre parecchi IRE si trovano all’estremità 3’ dell’mRNA del recettore della Transferrina. Quando IRP-1 si lega all’mRNA della Ferritina, ne previene la traduzione del messaggio in proteina; quando invece si lega all’mRNA del recettore della Transferrina, inibisce la degradazione dell’RNA consentendone la traduzione.

 

Ad alti livelli di ferro, l’IRP-1 lega il ferro e perciò ha bassa affinità per le IRE; ciò facilita la traduzione del Ft-mRNA e la degradazione del TfR-mRNA. A livelli più bassi di Ferro, l’affinità delle IRP-1 per le IRE aumenta; ciò blocca la traduzione del Ft-mRNA, mentre stabilizza il Tfr-mRNA.

 

Altri meccanismi di regolazione dell’omeostasi del ferro sono possibili: oltre al meccanismo presieduto da IRP-1, esiste quello gestito da IRP-2, la cui attività non è associata direttamente alla concentrazione di ferro, poiché non si forma alcun complesso IRP-ferro. IRP-2 non ha alcuna attività aconitasica. La regolazione dell’attività di IRP-2 risiede piuttosto nella sua stessa sintesi:  a seconda dei livelli di ferro nella cellula, se vi è carenza di ferro la cellula aumenta la quantità di IRP-2, mentre la diminuisce (tramite degradazione proteasomica) in caso di elevato contenuto di ferro.

Qui riporto una figura riassuntiva della regolazione omeostatica del ferro da parte delle proteine IRP-1 e IRP-2.

 

Immagine: Struttura cristallografica della Transferrina umana. Fonte immagine: PDB

Ultima modifica: 19 Settembre 2014.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *