C’è lo zinco dietro Alzheimer e Parkinson?

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Nel citoplasma delle cellule di tutte le specie, dalle più semplici alle più complesse, lo zinco libero è presente in concentrazioni nanomolari.  Se ce n’è di più, risulta tossico. Per questo motivo (e non solo) la cellula spende costantemente energia per mantenere l’omeostasi dello zinco. Ma cosa succede quando nella cellula c’è meno zinco di quanto ne serve?

Un gruppo di scienziati dell’Università del Wisconsis-Madison ha scoperto che nel lievito l’insufficienza di zinco può influire sulla stabilità proteica, favorendo l’aggregazione e dunque la perdita del significato strutturale e funzionale delle (innumerevoli) proteine che si servono di questo metallo. Lo studio, pubblicato su Journal of Biological Chemistry, potrebbe fare nuova luce sul contributo dello zinco in malattie dell’uomo dove la stabilità delle proteine è compromessa, come l’Alzheimer ed il Parkinson.

Lo zinco è un metallo essenziale per tutti gli organismi, uomo incluso; è presente in numerosi enzimi, dove può svolgere un ruolo catalitico (es. anidrasi carbonica), ma soprattutto strutturale (es. superossido dismutasi di tipo 1). Proteine contenenti i classici motivi a dito di zinco (zinc-finger) per il legame al DNA, come la maggior parte dei recettori nucleari, perdono la propria struttura in carenza di zinco. Allo zinco è anche stato attribuito un ruolo di signaling cellulare: è per esempio consolidata la capacità di questo metallo di attivare i recettori insulinici. Non solo, lo zinco è anche un secondo messaggero che le cellule sfruttano in risposta a specifici stimoli. La “direzionalità” dello zinco, cioè la sua capacità di interagire con un numero ristretto di componenti cellulari, è il secondo, non meno importante, motivo per cui la cellula regola opportunisticamente la sua concentrazione citosolica. La deprivazione di zinco, com’è facile intuire, comporta dunque una variazione in negativo dello stato di salute dell’organismo.

Nel nostro cervello esiste inaspettatamente la maggiore quantità di zinco di tutto il corpo e forse non è un caso che molte delle patologie dovute alla variazione della normale conformazione delle proteine, come le malattie neurodegenerative, stiano trovando sempre di più una possibile spiegazione nell’alterazione dell’omeostasi delle proteine e dei metalli ad esse correlate, su tutti zinco e rame.

Una dieta povera di zinco (per esempio quella vegana) è stata associata a difetti dello sviluppo, disordini immunitari e cerebrali.

Studiando gli effetti del deficit di zinco in un sistema modello semplice ma per noi molto informativo, qual è il lievito, Colin MacDiarmid e David Eide hanno scoperto che la proteina Tsa1 è in grado di comportarsi in modo tale da aiutare le altre proteine a non aggregarsi nelle cellule. Mantenendole in soluzione e nel corretto stato conformazionale, Tsa1 previene l’insorgenza dei danni che, se non contrastati, porterebbero inesorabilmente alla morte cellulare.

Tsa1 era già nota in letteratura per essere un enzima antiossidante (ha attività perossidasica) in cellule a corto di zinco. Adesso, questa ricerca, conferma l’ipotesi (avanzata da altri studi) di una seconda funzione a carico di Tsa1, e cioè la capacità di questa proteina di vestirsi nei panni di un “accompagnatore”, un chaperone molecolare, che assiste le proteine nel recupero del folding corretto, e dunque della funzione, nella cellula sottoposta a stress da deficit di zinco.

Tsa1 è una proteina del lievito, ma un sistema protettivo simile al suo dovrebbe esistere anche nell’uomo. Una delle candidate potrebbe essere Prx1, proteina ortologa di Tsa1.

Non solo zinco, dunque. La malaugurata deficienza di Tsa1 porterebbe le proteine ad agganciarsi tra loro in aggregazioni che o sono tossiche di per sé, o sono tossiche perché le proteine non fanno quello per cui sono state espresse.  In entrambi i casi, la cellula è destinata a morte certa.

Se un basso apporto di zinco ha sulle cellule umane lo stesso effetto che è stato dimostrato sul lievito, allora potremmo iniziare a considerare seriamente l’ipotesi che anche la deficienza di zinco possa contribuire allo sviluppo di malattie associate all’accumulo tossico di proteine misfoldate, come accade per il Parkinson e l’Alzheimer.

 

Immagine in evidenza: Aggregati proteici (spot verdi) in cellule di lievito con deficit di una proteina che previene l’aggregazione proteica da insufficienza di zinco. Fonte: Colin MacDiarmid and David Eide/Journal of Biological Chemistry

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