Cancro: nuovo complesso del platino lega il DNA non covalentemente e provoca morte cellulare

I farmaci contenenti metalli esistono da decenni ed il cisplatino è noto come uno dei farmaci antitumorali più efficaci. Tuttavia, la chemioterapia basata su questo complesso del platino(II) comporta una serie di effetti secondari (quali nefrotossicità, ortotossicità, squilibrio elettrolitico e farmaco-resistenza intrinseca o acquisita) che ne limitano seriamente l’utilizzo in clinica.

Nonostante i limiti del cisplatino, nel tempo si è mantenuto forte l’interesse da parte di alcuni gruppi di ricerca verso i complessi del platino; tant’è che, dopo la comparsa di una moltitudine di derivati del cisplatino (come l’oxaliplatino e il carboplatino) si tenta ancora oggi di progettare, sviluppare e caratterizzare a livello biologico nuovi potenziali farmaci antitumorali a base di questo metallo di transizione, che possibilmente agiscano con meccanismi di azione diversi dal cisplatino e che siano certamente meno tossici.

Uno studio interessante a riguardo è stato pubblicato lo scorso anno (Febbraio 2013) sulla rivista Metallomics della Royal Society of Chemistry. I gruppi di ricerca autori dello studio, entrambi dell’Imperial College di Londra, hanno dimostrato che un derivato del platino(II)-terpiridina, interagisce col DNA in maniera non covalente (a differenza del cisplatino, che lega il DNA covalentemente), ed induce morte cellulare attraverso un meccanismo d’azione diverso dal cisplatino.

Il complesso in questione è un platino(II)-terpiridina sostituito nelle posizioni 2 e 2′ della terpiridina con due equivalenti di 1-(2-idrossietil)piperidina. Il sostituente è stato scelto opportunamente poiché a pH fisiologico le piperidine sono protonate e ciò fortifica l’interazione del potenziale farmaco coi fosfati (carichi negativamente) del backbone del DNA.

pt(II) complexIl complesso Pt(II)-terpiridina utilizzato nello studio

L’interazione del nuovo complesso col DNA è stata studiata tramite l’UV/Vis, l’NMR ed il Dicroismo Circolare. Essendo la terpiridina un eterociclio aromatico, quindi planare,  tenderebbe ad intercalarsi tra le basi azotate del DNA, provocandone lo svolgimento delle eliche, come è stato osservato in altri derivati del Pt(II)-terpiridina. Tuttavia, in aggiunta alle indagini spettroscopiche, sono stati condotti pure studi computazionali di docking molecolare, dai quali è emerso (confermando i dati di spettroscopia) che il complesso metallico interagisce selettivamente a livello dei solchi minori del DNA, senza intercalazione. All’energia di binding, inoltre, si aggiunge il contributo favorevole dei legami a idrogeno tra i fosfati del DNA ed i gruppi piperidinici protonati, i quali restano fuori dal solco, puntando verso il backbone di acido nucleico.

Il dato più incoraggiante in termini terapeutici è comunque quello relativo ai test di vitalità cellulare su linee umane e murine: il complesso ha infatti dimostrato di localizzarsi soprattutto nel nucleo delle cellule tumorali o ad elevata replicazione e di esercitare solo in queste la sua attività tossica, risparmiando quindi le cellule normali quiescenti.

Infine, i dati di immunoblot e di citometria a flusso evidenziano l’ennesima differenza rispetto al cisplatino: il complesso Pt(II)-terpiridina danneggia il DNA e blocca il ciclo cellulare in fase G1, tuttavia uccide le cellule con meccanismi non riconducibili all’apoptosi, ma più corrispondenti alla necrosi, un tipo di morte cellulare altamente regolato ed ultimamente rivalutato dalla comunità scientifica, che lo ha definito “programma di morte cellulare ancestrale“. Altri studi dimostrano infatti che la necrosi comporta il rilascio di determinate citochine che attiverebbero il sistema immunitario nei confronti dei tumori; pertanto, si pensa che inducendo questo tipo di morte si potrebbe migliorare l’efficacia dei farmaci antitumorali.

 

Reference: Metallomics, 2013, 5, 514

 

Immagine: Docking molecolare (AutoDock) tra il complesso e il DNA

 

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